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CAR-T 细胞治疗实体瘤最新进展

CAR-T（嵌合抗原受体 T 细胞）疗法在血液肿瘤中已获显著成功，但在实体瘤中面临三大核心挑战：

1. 靶点选择困难
实体瘤缺乏像 CD19 那样的高特异性表面抗原，现有探索靶点包括 GPC3（肝癌）、Claudin18.2（胃癌）、MSLN（间皮瘤）等。

2. 免疫抑制微环境
TGF-β、腺苷、MDSC 等抑制性因子构成的免疫屏障严重限制 CAR-T 在肿瘤局部的活性。

3. T 细胞浸润障碍
致密的细胞外基质和异常血管网络形成物理屏障。

突破性方向：
• 双靶点 CAR-T（如 GPC3+AFP）
• Armored CAR-T（分泌 IL-15、抗 TGF-β）
• CAR-T + PD-1 抑制剂联合策略
• 局部给药（腹腔/瘤内注射）

Armored CAR-T 详解

Armored CAR-T（"装甲型" CAR-T）通过基因工程改造，使 CAR-T 细胞额外表达免疫增强因子，增强其在抑制性微环境中的存活和活性。

关键改造策略：
• IL-15 分泌 — 促进 T 细胞存活和增殖，减少耗竭
• DNR-TGFβR — 显性负突变受体，抵抗 TGF-β 抑制
• 抗 PD-1 scFv 分泌 — 局部解除免疫检查点抑制
• IL-7/CCL19 共表达 — 招募内源性 T 细胞和 DC

代表性临床数据：
• GPC3-IL15 CAR-T 治疗晚期肝癌 I 期：ORR 38.5%，mOS 未达 vs 对照组 9.4 月
• Claudin18.2 CAR-T 胃癌/胰腺癌：ORR 48.6%，CR 率 12.2%
• 分泌抗 PD-1 的 MSLN CAR-T 间皮瘤 I 期：疾病控制率 73%